Cơ chế này cũng khá phức tạp không kém cơ chế cảm ứng enzym gan. Sự ức chế có thể không chọn lọc, do hiện tượng độc với gan (Ví dụ carbon tetraclorid gây độc gan) hoặc do giảm tổng hợp các enzym gan.
Những ức chế enzym gan hay gặp nhất thường xảy ra ở các monooxygenase và đặc biệt ở một số cytochrom P450 (Ví dụ IMAO)
Sự ức chế có thể là do cạnh tranh, không cạnh tranh, thậm chí hỗn hợp. Trên thực tế tất cả còn cần tìm hiểu tiếp vì nhiều vấn để vẫn chưa được làm rõ. Vấn đề này lại càng trở nên phức tạp khi người ta biết là một số sản phẩm của chuyển hoá, đặc biệt các chất chuyển hoá hydroxyl hoá, có tác dụng ức chế biến đổi sinh học của chất mẹ hoặc một số cơ chất khác. Như vậy, ức chế enzym dẫn đến tăng cường tác dụng của thuốc bị ức chế, thể hiện ở tăng nửa đời của thuốc trong huyết tương, và (hoặc) tăng độc tính.
Cimetidin là một chất ức chế đáng quan tâm hiện nay, thuốc này làm tăng thời gian tác dụng của diazepam do kéo dài nửa đời và giảm độ thanh thải của thuốc. Cimetidin ức chế hoạt tính của microsom, hoạt tính này chi phối các phản ứng khử alkyl và hydroxyl hoá các thuốc nhóm benzodiazepin như diazepam, chlordiazepoxid, di-kali chlorazepat, prazepam và medazepam. Trái lại, các thuốc nhóm benzodiazepin khác như oxazepam hay lorazepam do liên hợp với acid glycuronic (hiện tượng này lại không chịu sự kiểm soát của microsom gan) nên hoạt tính của chúng không bị thay đổi khi dùng đồng thời cùng với cimetidin. Cũng có tác dụng như vậy, cimetidin làm tăng nồng độ của phenylhydantoin, theophylin, carbamazepin trong huyết tương khiến các thuôc này tăng cường tác dụng và độc tính. Do các thuốc này có phạm vi điều trị hẹp nên cần theo dõi cẩn thận những phối hợp này, hoặc nên tránh khi cần.
Cần phải ghi nhớ rằng:
- Sự ức chế enzym là một hiện tượng xảy ra sớm hơn nhiều so với sự cảm ứng enzym gan.
- Sự ức chế enzym có thể xảy ra không chỉ ở tế bào gan( enzym gan), mà còn cói thể cả ở ruột.
- Cùng một thuốc có thể có tác dụng cảm ứng hoặc ức chế enzym tuỳ theo liều lượng dùng và thời gian điều trị của thuốc (ví dụ rượu) nên cần xem xét kĩ
- Sự ức chế enzym gan có thể mang tính đặc hiệu.
Chất neostigmin ức chế các cholinesterase huyết tương, nên cho phép loại bỏ tác dụng của các thuốc cura không khử cực. Những chất ức chế monoamin – oxydase (IMAO) tương tác với nhiều chất như các chất giống thần kinh giao cảm, các thuốc giảm đau kiểu morphin, các barbituric nên cần lưu ý khi dùng cùng. Các thuốc giảm đau kiểu morphin làm tuỷ thượng thận giải phóng catecholamin vào tuần hoàn là, lượng catecholamin tăng. Như vậy nguy cơ cơn tăng huyết áp tăng lên do catecholamin trong tuần hoàn không bị enzym MAO phá huỷ sẽ tác động trên những thụ thể alpha không bị kích thích (phong bế bởi các IMAO).
Một số chất ức chế chuyển hoá thuốc( ức chế chuyển hóa của enzym gan): Rượu, ở liều rất cao hay ở liều thấp hơn nhưng dùng dài ngày có tác dụng như chất cảm ứng enzym; kháng sinh Cloramphenicol, các estrogen, các chất estro – progestogen dùng đường uống, diltiazem, disulfiram,thuốc cimetidin (và ở mức độ thấp hơn là ranitidin) valproat, erythromycin, T.A.O, isoniazid, verapamil, các thuốc kháng nấm azol.
