Tổng quan về sản xuất các cephalosporin
Rate this post

Đại cương

Các cephalosporin là nhóm thuốc quan trọng nhất trong các thuốc kháng sinh hiện nay. Nhóm này đứng thứ 7 trong số 10 loại thuốc dùng nhiều nhất để điều trị các bệnh nhiễm khuẩn với doanh số 7,2 tỉ đôla năm 1999, sau đó là các penicillin và các kháng sinh khác. Riêng sản lượng cephalosporin C trên toàn thế giới khoảng 3.000 tấn/năm và phần lớn được dùng để điều chế 7 – ACA – một nguyên liệu trung gian để điều chế ra nhiều cephalosporin thế hệ mới.

Năm 1945, Giuseppe Brotzu từ nguồn nước biển tại Cagliari của Italia đã phân lập được chủng nấm Cephalosporium acremonium. Dịch lọc của môi trường nuôi cấy nấm này có tác dụng ức chế sự phát triển của tụ cầu vàng Staphylococcus aureus và có tác dụng điều trị bệnh nhiễm khuẩn do tụ cầu vàng và bệnh thương hàn ở người. Từ năm 1948 đến năm 1956, Abraham và Neuton người Anh từ môi trường nuôi cấy nấm này (nay được gọi là Acremonium chrysogenum) đã chiết được một hỗn hợp kháng sinh cephalosporin P1, cephalosporin C và penicillin N. Năm 1971, từ chủng giống Norcardia, Nagarazan chiết xuất được cephamycin cũng có cấu trúc gần với cephalosporin C.

Có nhiều cephalosporin tự nhiên được sinh tổng hợp từ các chủng nấm mốc khác nhau nhưng chúng hầu như không có ý nghiwx trong trị liệu. vì vậy người ta đã tìm cách tạo ra các cephalosporin bán tổng hợp dựa trên cơ sở cấu trúc vòng beta – lactam. Ưu thế của cephalosporin là có tác dụng kháng khuẩn đối với cả các cầu khuẩn có hoạt tính beta – lactamase, nhiều loại vi khuẩn Gram âm và có độc tính rất thấp. Vì vậy chúng nhanh chóng chiếm vị trí quan trọng trong trị liệu.

Cấu trúc hóa học và phân loại:

Các cephalosporin và cephamycin có cấu trúc gồm vòng beta – lactam liên kết với dị vòng dihydrothiazin (nhân cephem). Các cephamycin khác với các cephalosporin ở nhóm –OCH3 tại vị trí C7(R2).

Những cephalosporin có tác dụng điều trị trong y học đều là các cephalosporin bán tổng hợp. Chúng được phân loại thành các thế hệ không chặt chẽ tùy theo phổ tác dụng và thòi gian công bố thuốc. Hiện nay có 4 thế hệ kháng sinh cephalosporin.

Tuy cephalosporin C không có ý nghĩa trong điều trị nhưng nó lại là nguồn nguyên liệu để tạo ra 7 – ACA và 7 – ADCA là những nguyên liệu trung gian quan trọng để tạo ra các cephalosporin bán tổng hợp

Quy trình sinh tổng hợpcephalosporin C

Để sản xuất cephalosporin C người ta thường sử dụng các chủng nấm giống Cephalosporium acremonium có hoạt lực cao. Tuy nhiên việc hoàn thiện và triển khai sản xuất công nghiệp cephalosporin C gặp nhiều khó khăn hơn so với sản xuất penicillin  vì hoạt tính kháng sinh của chủng gốc thường rất thấp và việc tuyển chọn, cải tạo hoạt tính của chủng chưa tạo ra chủng có năng lực siêu tổng hợp như chủng penicillin. Mặt khác các chủng lên men cephalosporin dường như không có hoạt tính enzyme acyltransferase nên việc sử dụng tiền chất tạo nhánh nhằm thay đổi hoạt tính của sản phẩm tạo thành trong quá trình lên men cephalosporin không mang lại kết quả đáng kể.

Trong lên men công nghiệp người ta thường sue dụng các chủng giống Cephalosporium acremonium ATCC 48272, 11550, 20339 và biến chủng của chúng. Hoạt lực khoảng 2000 mcg/ml môi trường.

Về nguyên lý, quy trình lên men cephalosporin C có nhiều điểm tương đồng với công nghệ lên men sinh tổng hợp penicillin về thành phần môi trường nuôi cấy, thông khí… cũng như các thông số khác.

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here