Tác dụng dược lý và dược động học của clopromazin
- Tác dụng dược lý và cơ chế :
Clorpromazin có tác dụng là hướng thần, an thần, chống nôn, kháng histamin và kháng serotonin.
Những thuốc chống loạn thần là những thuốc chứa các chất đối kháng với dopamin, đó là các thuốc chẹn thụ thể D2 – dopamin ở các đường thể vân liềm đen ( hạch đáy não), củ phễu ( hạ khâu não tới tuyến yên), giữa vỏ và giữa hồi viền của não, ngoài ra còn đối kháng với cả các thụ thể dopamin của hành tủy và phần trước hạ khâu não.
Tác dụng chống loạn thần của clopromazin là do khả năng chẹn các thụ thể D2 của vùng giữa vỏ não và giữa hồi viền.
Tác dụng chống nôn của thuốc là do chẹn các thụ thể dopamin ở vùng kích thích thụ thể hóa học của tủy và do phong bế dây thần kinh phế vị đường tiêu hóa. Tác dụng này còn có thể được tăng cường bởi các tác dụng an thần, kháng cholinergic và kháng histamin của các phenothiazin.
Tác dụng an thần và bình thần là do khả năng chẹn alpha – adrenergic, đối kháng với thụ thể histamin H1 của phenothiazin.
Sự chẹn thụ thể D2 của các thuốc chống loạn thần này ở tuyến yên ( đường củ phễu) còn duy trì tăng tiết prolactin kéo dài dẫn đến tiết nhiều sữa, chứng to vú ở đàn ông, rối loạn kinh nguyệt và loạn chức năng tình dục.
Có sự liên quan rõ rệt giữa ái lực trên thụ thể D2 so với hiệu lực của các thuốc chống loạn thần về mặt liều dùng hàng ngày. Có lẽ sự phát sinh của các tác dụng thứ phát ngoại tháp ( loạn trương lực cơ cấp, hội chứng Parkinson, bồn chồn không yên) liên quan tới hiệu lực của thụ thể D2 ở thể vân liềm đen tương ứng với hiệu lực của D2 ở giữa vỏ và giữa hồi viên. Với clorpromazin liều cao có tác dụng chẹn D2 của hạch đáy não cũng là liều cần thiết chẹn D2 của giữa hồi viên, do đó có nguy cơ tác dụng thứ phát ngoại tháp cao.
Dựa trên các ái lực liên kết tương đối ( là tỉ lệ giữa các ái lực liên kết của thụ thể thần kinh khác đối với ái lực liên kết của thụ thể D2) người ta có thể dự đoán được khả năng gây ra tác dụng thông qua thụ thể đó ở những liều chống loạn thần hữu hiệu trong lâm sàng và trường hợp quá liều. Hiệu lực tương đối có liên quan trực tiếp tới khả năng gây hạ huyết áp thế đứng, nhịp tim nhanh phản xạ, co đồng tử.
Các thuốc chống loạn thần liên kết và đối kháng với thụ thể muscarin M1 của acetylcholin. Hiệu lực tương đối liên quan trực tiếp tới khả năng dẫn nạp các dấu hiệu kháng hệ cholinergic ( an thần, hoang tưởng, ảo giác, giãn đồng tử, nhìn mờ, mạch nhanh, tăng thân nhiệt, đỏ da, khô da, khô miệng, bí tiểu tiện, tắc ruột) và ngược lại với tần suất các tác dụng thứ phát hội chứng ngoại tháp. Các tác dụng thứ phát ngoại chỉ tháp xảy ra khi tác dụng dopaminergic giảm liên quan với tác dụng cholinergic ở hạch đáy não. Các thuốc có hiệu lực trên dopaminergic cao so với ái lực cholinergic sẽ có khả năng dẫn nạp tác dụng thứ phát ngoại tháp nhiều hơn.
Clorpromazin, các thuốc có tác dụng đối kháng cholinergic cao sẽ có khả năng gây tác dụng thứ phát ngoại tháp ít hơn.
2. Dược động học
Clorpromazin được hấp thu rất dễ dàng qua đường tiêu hóa. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau khi uống từ 2 đến 4 giờ. Thuốc được chuyển hóa nhiều tại gan và bài tiết qua nước tiểu và mật ở dạng các chất chuyển hóa có và không hoạt tính.
Nồng độ thuốc trong huyết tương sau khi uống thấp hơn nhiều so với sau khi tiêm bắp. Nửa đời trong huyết tương khoảng 30h, thuốc gắn mạnh với protein huyết tương (khoảng 95% tới 98%). Thuốc được phân bố rộng rãi trong cơ thể, qua được hàng rào máu não và đạt được nồng độ trong não cao hơn trong huyết tương.
Clorpromazin và các chất chuyển hóa cũng đi qua hàng rào nhau thai và sữa mẹ.
