Sản xuất một số tetracyclin bán tổng hợp

Tổng quan

Tetracyclin là nhóm kháng sinh được phát hiện rất sớm và là kháng sinh phổ rộng đầu tiên nên được sử dụng rất rộng rãi cho đến những năm 80 của thế kỉ XX, nhất là ở các nước đang phát triển.

Do các nhược điểm về độc tính của các tetracyclin tự nhiên: dễ bị kháng thuốc,tạo phức canxi bền vững làm răng bị vàng ố nên cấmdùng cho trẻ em dưới 10 tuổi ,vì vậy người ta đã tìm cách tạo ra các kháng sinh mới của nhóm này. Xu hướng tạo ra các tetracyclin tự nhiên mới bằng cách thay đổi các tiền chất hoặc định hướng sinh tổng hợp (ví dụ tạo bromtetracyclin bằng cách cung cấp ion brom thay choc lo, hoặc tạo ra các 6 – demetyl của tetracyclin, clotetracyclin hay oxytetracyclin bằng cách thêm vào môi trường  các chất ức chế quá trình metyl hóa như dẫn xuất sulfonamit…) chưa đem lại kết quả khả quan. Hiện nay các kháng sinh tự nhiên của nhóm tetracyclin chủ yếu chỉ được dùng trong ngành chăn nuôi, (được sử dụng làm vũ khí hữu hiệu để điều trị các bệnh cho gia súc, gia cầm,được sử dụng như chất kích thích tăng trọng đàn gia súc, gia cầm, giúp làm giảm chi phí thức ăn, kích thích tăng sản lượng trứng ở gà, vịt. Cơ chế kích thích tăng trọng của vật nuôi bằng kháng sinh ở nồng độ thấp có nhiều công trình nghiên cứu nhưng đến nay vẫn chưa rõ, có thể tác động lên hệ vi khuẩn chí của ruột, cũng có thể tác động gian tiếp lên cơ thể vật nuôi thông qua việc sử dụng các chất dinh dưỡng, vitamin hay bài tiết hormone)một phần trở thành nguyên liệu trung gian bán tổng hợp ra các tetracyclin mới. có khoảng trên 3.000 chất kháng sinh bán tổng hợp nhóm tetracyclin đã được công bố, tuy nhiên chỉ một số ít trong chúng được sử dụng trong điều trị vì tác dụng của chúng (nhất là đối với trẻ em). Nhóm các tetracyclin bán tổng hợp được chia thành hai loại:

Các kháng sinh là dẫn xuất amid

Từ tetracyclin người ta cho phản ứng với fomaldehyd và một amid tương ứng thì sé tạo nên một kháng sinh mới như rolitetracyclin (1958), limecylin hoặc mepicyclin. Các kháng sinh này có tính tan trong nức tốt hơn.

Các kháng sinh được thay thế các nhóm chức ở vị trí số 6 và số 7

Đại diện tiêu biểu của nhóm này là ba kháng sinh: methacylin, doxycyclin và minocycline.

Methacyclin được sản xuất ra vào năm 1960, được bán tổng hợp từ 6 – deoxy – oxytetracyclin.

Doxycycline được bán tổng hợp từ methacyclin vào năm 1962.

Minocycline được sản xuất lần đầu tiên vào năm 1967, được bán tổng hợp từ 6 – dimethyl – tetracyclin.

Ưu điểm của các kháng sinh này là liều dùng thấp hơn nên ít độc hơn và có tác dụng kéo dài. Trong số các kháng sinh này doxycycline được sử dụng phổ biến hơn cả dưới dạng monohydrate hay hyclat.

Nguyên tắc chiết xuất kháng sinh từ môi trường lên men:

Các kháng sinh nhóm  tetracyclin có tính chất lưỡng tính nên có thể dùng cả 3 phương pháp sau để chiết tách sản phẩm ra khỏi dịch lên men:

Chiết bằng dung môi hữu cơ có chất mang

Chiết bằng phương pháp kết tủa

Chiết bằng phương pháp trao đổi ion

Tùy theo kháng sinh cụ thể, độ tinh khiết cần thiết của sản phẩm mà người ta lựa chọn phương pháp thích hợp.