Tương tác ảnh hưởng đến phân bố thuốc do cạnh tranh với thuốc về các điểm gắn kết với protein của huyết tương và của mô
Trong giai đoạn dược động học có nguy cơ tương tác một khi thuốc đã được hấp thu vào máu. Nhưng có nhiều thuốc liên kết với protein huyết tương, đặc biệt với albumin. Sự gắn thuốc vào protein là một quá trình cân bằng thuận nghịch, tương tự một enzym với một cơ chất, trừ khi phức hợp không phân huỷ để tạo ra một chất mới. Sự gắn với protein này tuân theo định luật tác dụng khối lượng.
Thuốc tự do + protein tự do -2 <=> thuốc – protein
Ái lực của thuốc đối với protein được biểu thị bằng hằng số kết hợp Ka
Hằng số này được định nghĩa là : Ka= K1/ K2
Trong đó K1 và K2 là các hằng số tốc độ của phản ứng kết hợp và phân ly của phức hợp thuốc – protein.
Mặc dù là sự liên kết với albumin ít tính chọn lọc hơn nhiều so với liên kết với các globulin khác nhau, nhưng một số thuốc (có tính acid) thể hiện những liên kết tương đối đặc hiệu với một số giới hạn các vị trí trên phân tử albumin đến mức những vị trí này có thể bão hoà ở những nồng độ điều trị trong máu.
Ngoài ra một số phân tử có khối lượng phân tử thấp, có thể làm rối loạn khả năng liên kết mà không cần tham gia cạnh tranh ở các vị trí liên kết chung, nhưng bằng cách làm thay đổi cấu hình không gian của protein (hiện tượng dị lập thể). Phần thuốc liên kết có vai trò như một kho dự trữ để thay mới phần thuốc tự do; nhưng cần ghi nhớ là phần liên kết đó không được phân bố trong cơ thể, không bị chuyển hoá và thải trừ.
Dựa trên các yếu tố nào để dự đoán các nguy cơ cạnh tranh này và hậu quả thế nào?
Các thuốc chịu một sự biến đổi sinh học mạnh mẽ và kéo dài. Chúng phải liên kết với protein huyết tương tỷ lệ rất cao (trên 85%), ở đây số lượng vị trí liên kết có vai trò quan trọng, và ta cần phải xác định hằng số ái lực (kết hợp), bản chất của sự liên kết, số lượng vị trí liên kết. Chúng phải có một thể tích phân bố nhỏ để sự tăng phần tự do có được ý nghĩa lâm sàng. Ví dụ như các thuốc chống trầm cảm ba vòng, mặc dù liên kết mạnh với các protein huyết tương, nhưng có một thể tích phân bố lớn trong mô, nên không gây ra những tương tác kiểu này trên lâm sàng. Chúng phải có nồng độ trong huyết tương cao (do dùng liều cao hay do thể tích phân bố nhỏ), và thải trừ chậm; có tính chất acid và được dùng với liều cao. Tuổi tác (trẻ mới sinh và người cao tuổi), sự thiếu dinh dưỡng, suy gan, thận đều làm thay đổi một cách đáng kể về tỷ lệ gắn với protein.
Tác dụng này chỉ thấy rõ đối với những thuốc có phạm vi điều trị hẹp; với các thuốc này, sự giải phóng một phần thuốc gắn với protein huyết tương có thể được phát hiện qua các hiện tượng độc hoặc quá liều (nguy cơ xuất huyết với những thuốc chống đông máu, nguy cơ hạ đường huyết với những sulfamid chống đái tháo đường dùng đường uống).
Những hậu quả tức thì của sự giải phóng một phần thuốc hoạt động và sự gắn một thuốc khác vào protein huyết tương, đáp ứng những điều kiện nói trên, có thể như sau:
- Tăng nồng độ thuốc trong huyết thanh phần hoạt động của thuốc bị đẩy ra.
- Tăng thải trừ thuốc bị đẩy ra do lọc qua cầu thận.
- Tăng tác dụng dược lý của thuốc tại các thụ thể nhạy cảm
